В сша планируется использование биопринтеров для лечения бактериальных заболеваний

Борьба за выживание. Погибнет ли человечество из-за устойчивости к антибиотикам. Фото | Технологии

Мультирезистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus, MRSA) — одна из главных угроз человечества. Он с трудом поддается лечению, угрожает жизни человека и может привести к сепсису, пневмонии и инфекциям кровотока.

Согласно статистике, от MRSA ежегодно умирают более 18 000 человек, заражается же им в пять раз больше (только инвазивно, при операциях).

Более того, почти 9 из 10 заражений устойчивым золотистым стафилококком происходит в больницах, когда пациент лечится от другой болезни.

Получается, что прибывая на лечение в госпиталь, уже сейчас пациенты могут быть заражены этим смертельно опасным микроорганизмом. Вероятность такого события пока низка, но далее будет пояснено почему ситуация будет только ухудшаться.

Поэтому антибиотикорезистентность (АБР) требует немедленных действий со стороны здравоохранительных организаций и широкой общественности, и в этом году Всемирная неделя правильного использования антибиотиков, объявленная ВОЗ, прошла 13–19 ноября.

По последним данным ВОЗ, три пункта в списке 10 ведущих причин смертности в мире занимают бактериальные инфекции или болезни, ими опосредованные (респираторные инфекции нижних дыхательных путей, диарейные болезни и туберкулез). И от них умирает каждый десятый человек в мире.

Глобальную ежегодную смертность от самых распространенных лекарственно-устойчивых штаммов инфекций оценивают минимум в 700 000 человек. Если ситуация не изменится, 100 млн человек к 2030 году умрут преждевременно, а через 35 лет эта цифра достигнет 300 млн. Мировая ежегодная смертность из-за АБР достигнет к 2050 году 10 млн.

«Если мы не сможем никак на это повлиять, то мы сталкиваемся с почти немыслимым сценарием, в котором антибиотики перестают работать, а мы возвращаемся в темные века медицины», — прокомментировал ситуацию Дэвид Кэмерон, бывший премьер-министр Великобритании.

От первых открытий до наших дней

Тысячелетиями человечество боролось с микроорганизмами. Первый антибиотик — пенициллин — открыл британец Александр Флеминг в 1928 году. Широко использовать в клинике эту группу лекарств стали лишь в 40-х годах. Следующие два десятилетия считаются золотой эрой антибиотиков, но постепенно темп открытий сошел на нет, и сейчас антибактериальных лекарств, попадающих на рынок, крайне мало.

Много внимания уделяется веществам, нацеленным на клеточную стенку бактерий, которая часто защищает микроорганизм от действия антибиотика, как броня. Один из таких многообещающих препаратов — тейксобактин.

Он известен еще и тем, что его разработчики создали уникальную технологию культивирования микроорганизмов iChip, которая может значительно облегчить поиск новых антибиотиков. Другое перспективное лекарство — лугдунин.

Он эффективно справляется с мультирезистентным золотистым стафилококком, самой опасной супербактерией. Однако, к сожалению, гарантии того, что бактерии не выработают устойчивость и к этим препаратам, нет.

Потребление же антибиотиков во всем мире за 2000–2010 годы выросло более чем на треть, согласно работе исследователей из Принстонского университета. За три четверти этого всплеска ответственны пять стран — Бразилия, Россия, Индия, Китай и Южно-Африканская Республика (БРИКС).

Свою лепту вносят и США. Хотя общий объем принимаемых антибактериальных препаратов за указанный период времени по сравнению с БРИКС не очень изменился, в Америке на душу населения потребляется гораздо больше антибиотиков, чем в любой другой стране: к примеру, разница с Индией больше чем в два раза.

Как возникает АБР?

Когда говорят об АБР, подразумевают, что микроорганизмы выживают после воздействия лекарств, которые раньше их убивали или хотя бы останавливали рост.

Однако это отнюдь не новое явление: это естественный процесс, о существовании которого известно со времени открытия этих лекарств.

Тем не менее проблема стала глобальной только недавно из-за чрезмерного употребления антибиотиков во многих сферах жизнедеятельности человека, включая медицину и животноводство.

Кто виноват?

Крупные фармкомпании в последние годы перестают вкладывать средства в исследования новых антибиотиков. В период с 2003 по 2013 годы инвестиции венчурного капитала в исследования и разработки, посвященные антибиотикам, составили менее 5%: всего $1,8 млрд из $38 млрд.

Pfizer в 2011 году закрыл специализированный центр по разработке антибиотиков в Коннектикуте и частично перефокусировался на исследования по антибактериальным вакцинам. Фармгиганты, отказывающиеся от подобных разработок, — это Johnson & Johnson, Roche, Bristol-Myers Squibb и Eli Lilly.

Одной из последних сдалась AstraZeneca: британцы сначала уменьшили инвестиции в эту отрасль, а в прошлом году и вовсе продали свой бизнес по изучению малых молекул антибиотиков на поздних стадиях исследований за более чем $1,5 млрд.

Вместо этого компания планирует сосредоточиться на респираторных, сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваниях, метаболических расстройствах и онкологии.

GlaxoSmithKline, одна из немногих оставшихся в этой отрасли крупных компаний, за последние 10 лет потратила около $1 млрд собственных денег на исследования по поиску новых антибактериальных препаратов.

Однако они расходуют не только свои средства: Управление контроля за нераспространением оружия массового поражения (ОМП) министерства обороны США (The Defense Threat Reduction Agency) предоставило им суммарное финансирование на исследования по антибиотикам в размере более $200 млн.

Результаты исследований их нового препарата гепотидацина выглядят многообещающе — однако до выхода на рынок ему пока далеко.

Почему же за последнее время появилось так мало новых антибиотиков? Как получилось, что, говоря словами Аннет Хайнцельманн из организации Médecins Sans Frontières, существующая система R&D (research & development) в фармацевтике не всегда разрабатывает именно те лекарства, которые нужны? Ответ прост: процесс разработки препарата и вывода его на рынок слишком затратны и продолжительны, гарантии на успех нет, а прибыли от продаж слишком малы. Поддержки же от государств, международных здравоохранительных организаций и органов, регулирующих процесс одобрения новых лекарств, не было. Долгое игнорирование проблемы властями разных стран дополнительно ухудшило ситуацию.

Запуск препарата стоит около $1 млрди может растянуться на десятилетие, по словам Роя Андерсона из Императорского колледжа в Лондоне и члена совета GlaxoSmithKline.

Кроме того, затраты могут непредсказуемо вырасти, поскольку требуются сложные клинические испытания на пациентах с опасными для жизни инфекциями, а в итоге, согласно Pew Charitable Trusts, после тестирования на людях регулирующие органы одобряют только один из пяти антибиотиков.

От продаж тоже многого ожидать не приходится из-за низких цен на антибиотики. «Обычно все пишут, что в целом лекарства слишком дорогие, но в случае антибиотиков — они слишком дешевые.

Большая фарма решила перенаправить R&D в сторону так называемой хронической терапии, и они ищут препараты для лечения болезни Альцгеймера, рака, гипертонии или диабета», — рассказывает DDD magazine главный исполнительный директор молодой компании MotifBio, специализирующейся на разработке новых антибиотиков, Грэм Ламсден.

Cамая успешная разработка MotifBio — антибиотик иклаприм против резистентных стафилококков — сейчас находится на последних стадиях клинических испытаний.

Такие объяснения и у и управляющих крупнейших фармкомпаний. «Рыночная ниша для нового антибиотика очень мала, прибыли там нет, вот и капитал не течет, — говорит Пол Стоффелс, глава фармкомпании Johnson & Johnson. — В случае онкологии люди платят $30 тыс., $50 тыс, $80 тыс. (на одного пациента) за препарат, а для антибиотика это всего лишь несколько сотен долларов».

Государство на страже

Для государства антибиотикорезистентность опасна угрозой не только жизням граждан, но и бюджету. В год только в США дополнительно тратится более $20 млрд на здравоохранение.

Страдает и американская экономика: потери из-за снижения производительности труда оценивают в $35 млрд. Затраты на борьбу с АБР к 2050 году обойдутся миру в огромную сумму: до 3,5% от его общего ВВП или до $100 триллионов.

В более же обозримой перспективе, мировой ВВП уменьшится на 0,5% к 2020 году и на 1,4% к 2030 году.

Чтобы предотвратить это, многие страны решили действовать — как по-отдельности, так и сообща. Это привело к созданию множества программ по борьбе с устойчивостью бактерий.

Главные их постулаты сходятся: это улучшение диагностики инфекционных заболеваний и определения резистентных бактерий, изменение подхода к использованию антибиотиков в различных областях, включая животноводство, разработка новых лекарств и антимикробных вакцин, и, наконец, объединение государств, фармпромышленности, научного сообщества и простых людей для борьбы — фактически за выживание человечества.

В США в 2014 году опубликовали «Национальную стратегию Белого дома по борьбе с антибиотикорезистентными бактериями», в реализации которой важное место принадлежит Центрам по контролю и профилактике заболеваний (CDC).

Кроме того, в 2012 году Конгресс принял Закон об инновациях и безопасности в сфере контроля за лекарствами и потребительскими продуктами. Восьмая часть закона стала широко известна под аббревиатурой GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now, дословно «создание условий для инвестиций в антибиотики сейчас»).

Она требовала от Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) — главного органа контроля за процессом одобрения новых лекарств в США — предпринять шаги, стимулирующие производителей инвестировать в разработку антибиотиков.

Среди прочего, она повлияла на ускорение процесса одобрения этих препаратов и предоставляла дополнительные пять лет эксклюзивности на рынке. FDA же по итогам должно было пересмотреть и составить новые четкие рекомендации по разработке антибиотиков, нацеленных на определенные бактерии.

К сожалению, эта инициатива не полностью увенчалась успехом — в этом году фармкомпании попросили прояснения этого акта.

США также объединились с Великобританией для создания CARB-X — возможно, самого крупного государственно-частного сотрудничества в мире. Его цель — доклинические исследования антибиотиков, на которые выделено около полумиллиарда долларов.

Помимо этого, Великобритания и Китай договорились внести по $72 миллиона в только что созданный Глобальный инновационный фонд, чья цель — сотрудничество с другими подобными организациями и координация финансирования исследований по АБР во всем мире.

https://www.youtube.com/watch?v=VOt5eSCjBps

Кроме того, в 2014 году Большая фарма в лице Astellas, AstraZeneca, Cubist, GlaxoSmithKline, Roche, Pfizer and Sanofi присоединилась к инициативе ЕС DRIVE‐AB (Driving Reinvestment in R&D and Responsible Antibiotic Use) по разработке новых, более финансово выгодных экономических моделей ведения исследований по антибиотикам. Участники надеются, что в итоге удастся разработать стратегию привлечения инвестиций в эту область.

Наконец, фармкомпании в прошлом году создали свою коалицию по мониторингу устойчивости бактерий. Краеугольным камнем этого альянса стала «Декларация по борьбе с антибиотикорезистентностью», принятая представителями фармацевтической, биотехнологической и диагностической промышленности. Результаты их работы объявят в 2018 году.

Российская ситуация

Как же борьба с АБР идет в России? С одной стороны, реальность угрозы очевидна всем.

К примеру, создана карта чувствительности микроорганизмов к антибиотикам по всей стране, а Минздрав буквально пару месяцев назад внес в Правительство Российской Федерации «Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года».

И на Московском международном форуме «Открытые инновации» 2017 года в обсуждении на тему антибиотикорезистентности подчеркнули необходимость создания на базе «Сколково» рабочей группы и программы по борьбе с антибиотикорезистентностью, аналогичной уже разработанным в других странах.

С другой стороны, на получении средств от государства это не сказалось, и исследования по созданию новых антибиотиков не ведутся. По крайней мере, так считает Владимир Рафальский, директор Института клинической фармакологии и член президиума Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов. «Новые молекулы не создаются…

Причина такой ситуации банальная – отсутствие финансирования», — рассказывает эксперт, по сообщению ресурса «Медвестник». Однако некоторые российские ученые планируют самостоятельно вывести свои разработки на рынок.

Исследователи из компании «Аллофарм» уже долгое время занимаются изучением антимикробных молекул иммунной системы насекомых, которые защищают их от бактерий в естественных условиях. Сейчас работу ведут над комплексом FLIP7 . Это комбинация пептидов из четырех семейств: дефензинов, цекропинов, диптерицинов и пролин-богатых пептидов.

Первые нацелены преимущественно на мембраны грамположительных бактерий (все бактерии делятся на грамположительные и грамотрицательные в зависимости от реакции на окрашивание специфическим реагентом: разница обусловлена различным составом и толщиной клеточной стенки бактерий), вторые и третьи — на грамотрицательных, а последние направлены на внутриклеточные мишени. Те бактерии, которые оказываются чувствительны к такому «коктейлю», не вырабатывают к нему устойчивости. Синтез комплекса активных веществ FLIP7 уже налажен и отработан, как и метод борьбы с бактериальными пленками при использовании FLIP7 с антибиотиком. Кроме того, компания получила патент на изобретение сроком до 2030 года и подала заявку на патентование способа повышения антибиопленочной активности антибиотиков путем совместного применения с комплексом FLIP7.

В разработку за пять лет было вложено уже более $500 000. Эксперты из «Сколково» признали его технически реализуемым, конкурентоспособным и обладающим потенциалом коммерциализации. Сейчас компания ведет поиск венчурных инвестиций для создания автоматизированной промышленной линии массового биосинтеза и сбора комплекса FLIP7.

Новый перспективный объект для исследователей — это потенциаторы, соединения, которые в комбинации с антибиотиком усиливают его действие. Они борются с уже устойчивыми к лечению бактериями, не требуют разработки новых и, возможно, помогут вернуть в клинику старые антибиотики.

Подобные потенциаторы сейчас активно изучает команда российских ученых из компании Superbug Solutions UK Ltd. (Sbsplatform.io), резидента «Сколково».

Исследователи работают над молекулами класса алкилрезорцинов — в естественных условиях подобные соединения выделяют, например, микробы и растения для защиты от паразитов.

Они проникают внутрь бактерии и нарушают работу ключевых процессов ее жизнедеятельности, действуя на несколько мишеней одновременно: на мембраны, различные белки и геном бактерий. В результате у микроорганизма развивается стресс, а антибиотик получает более легкий доступ к своей цели.

Лучшего результата от применения алкилрезорцинов можно достичь в сочетании с антимикробными средствами. Такую ударную комбинацию высоких доз антибиотика с исследуемыми молекулами назвали «суперпулей» (superbullet).

Количество бактерий, выживающих после атаки таким оружием, ниже на 3-5 порядков (в 1000-100 000 раз) по сравнению с действием антибиотика в одиночку.

Разработчики утверждают, что эффективность лечения инфекционных заболеваний с использованием таких бинарных препаратов повышается, даже если болезнь вызвана устойчивыми к лекарствам патогенами. Развитие же устойчивости к лекарству при этом замедляется в 10—30 раз.

Минимальная ингибирующая концентрация, то есть самая низкая концентрация препарата, которая полностью угнетает рост бактерий, в некоторых случаях снижалась до 500 раз.

Изучив множество алкилрезорцинов, исследователи выбрали самый перспективный из них — М13 (точная формула — коммерческая тайна). Исследования на мышах, зараженных смертельно опасной клебсиеллезной инфекцией, показали, что эффективность лечения антибиотиками в комбинации с М13 действительно повышается.

Европейская Комиссия признала разработку конкурентоспособной и инновационной, а также рекомендовала для инвестирования в программе Европейского Союза по научным исследованиям и инновациям «Горизонт 2020» (Horizon 2020). Superbug Solutions запланировала будущие эксперименты по изучению алкилрезорцинов и сейчас работает с 19 эффективными комбинациями с антибиотиками.

После этих опытов разработчики перейдут к клиническим исследованиям. Средства же на испытания и продвижение препарата рассчитывают собрать путем международного краудфандинга без привлечения финансирования от Большой фармы.

Заключение

Антибиотикорезистентность «поражает» всё новые штаммы бактерий, а инструментов борьбы с ней все еще немного.

Что же дальше: темные века медицины без антибиотиков, либо же новый мир с другим подходом к лечению инфекций? Возможно, вопрос упирается в то, насколько удастся объединить общие усилия по борьбе с АБР и вовлечь общественность в эту войну — ведь она касается каждого. Однако исход этой битвы пока не ясен.

Текст опубликован в рамках спецпроекта Forbes и научно-популярного портала «Биомолекула», посвященного достижениям молекулярной биологии и их внедрению в биотехнологиях и медицине. Расширенная версия статьи — на сайте «Биомолекулы».

Воз публикует список бактерий, для борьбы с которыми срочно требуется создание новых антибиотиков

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сегодня впервые публикует список устойчивых к действию антибиотиков “приоритетных патогенов” – 12 видов бактерий, представляющих наибольшую угрозу для здоровья человека.

Список, призванный стать ориентиром и стимулом для научных исследований и разработок (НИОКР) в области создания новых антибиотиков, был разработан в рамках деятельности ВОЗ по борьбе с набирающей масштаб проблемой устойчивости к противомикробным препаратам.

В частности, в этом списке подчеркивается угроза, которую представляют грамотрицательные бактерии, устойчивые к действию сразу нескольких антибиотиков. У этих бактерий есть способность искать все новые способы сопротивления действию лекарственных средств и на генетическом уровне передавать эту способность другим бактериям.

«Этот список – новый инструмент, который позволит направить деятельность в сфере НИОКР на решение неотложных задач в области общественного здравоохранения, – говорит д-р Мари-Поль Кини, помощник Генерального директора ВОЗ по вопросам систем здравоохранения и инноваций. – Устойчивость к антибиотикам набирает масштаб, и наш арсенал методов лечения стремительно истощается. Если мы будем полагаться только на рыночные механизмы, новые антибиотики, которые нужны нам больше всего, появятся слишком поздно”.

Представленные в списке ВОЗ бактерии разделены на три группы по уровню потребности в создании новых антибиотиков: крайне приоритетные, высокоприоритетные и среднеприоритетные.

К крайне приоритетной группе относятся бактерии с множественной лекарственной устойчивостью, которые представляют особенно серьезную опасность для пациентов больниц и лечебно-реабилитационных центров и пациентов, для лечения которых требуются медицинские устройства, такие как аппараты для искусственной вентиляции легких и венозные катетеры. В эту группу входят Acinetobacter, Pseudomonas и различные виды семейства Enterobacteriaceae (включая Klebsiella, E. coli, Serratia и Proteus). Они могут вызывать тяжелые и часто смертельные инфекции, такие как инфекции кровотока и пневмонию.

У этих бактерий сформировалась устойчивость к действию широкого ряда антибиотиков, включая карбапенемы и цефалоспорины третьего поколения — наиболее эффективные из имеющихся антибиотиков для лечения бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью.

Вторая и третья группы в списке – категории с высоким и средним уровнем приоритетности – включают другие бактерии с растущей лекарственной устойчивостью, которые вызывают более распространенные заболевания, такие как гонорея и пищевое отравление (сальмонелла).

На этой неделе в Берлине состоится совещание экспертов Группы двадцати в области здравоохранения. Г-н Герман Грое, Федеральный Министр здравоохранения Германии, по этому поводу заявил: «Системы здравоохранения наших стран нуждаются в новых эффективных антибиотиках. Мы должны предпринять совместные действия сегодня, чтобы обеспечить более здоровое завтра.

Поэтому на совещании мы обсудим эту тему и привлечем внимание Группы двадцати к вопросам борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам.

Первый в истории список приоритетных патогенов, составленный ВОЗ, представляет собой важный новый инструмент, который послужит стимулом и ориентиром для научно-исследовательской деятельности в области создания новых антибиотиков».

Цель публикации списка – подтолкнуть правительства стран к принятию стратегий по стимулированию фундаментальных исследований и передовых разработок в области создания новых антибиотиков за счет инвестиций со стороны как организаций с государственным финансированием, так и частного сектора. Список послужит ориентиром для новых инициатив в области НИОКР, таких как Партнерство ВОЗ/DNDi по глобальному сотрудничеству в области НИОКР в целях создания новых антибиотиков, которое занимается разработкой новых антибиотиков на некоммерческой основе.

Возбудители туберкулеза — устойчивость которых к традиционным методам лечения в последние годы растет — не вошли в список, поскольку они являются объектом внимания других специальных программ.

Другие бактерии, которые не были включены в список, такие, как стрептококки А и Б и хламидии, отличаются более низким уровнем устойчивости и в настоящее время не представляют серьезной угрозы для здоровья населения.

Список был составлен в сотрудничестве с Отделом инфекционных заболеваний университета Тюбингена, Германия, с использованием многокритериального анализа решений, результаты которого были проверены группой международных экспертов.

При внесении возбудителей в список применялись следующие критерии: летальность вызываемых ими инфекций; наличие или отсутствие необходимости длительной госпитализации для лечения этих инфекций; частота случаев их устойчивости к существующим антибиотикам в медицинской практике; легкость передачи инфекции среди животных, от животных человеку и от человека человеку; наличие возможностей профилактики (например пищевая гигиена и вакцинация); сколько вариантов лечения остается в распоряжении врача; находятся ли новые антибиотики от этих инфекций уже на этапе разработки.

«Новые антибиотики для лечения болезней, вызванных вошедшими в список приоритетными возбудителями, помогут сократить число случаев смерти от инфекций с лекарственной устойчивостью во всем мире, – говорит профессор Эвелина Такконелли, руководитель Отдела инфекционных заболеваний Тюбингенского университета и одна из главных участников составления списка. – Дальнейшее бездействие приведет к новым проблемам в области общественного здравоохранения и крайне негативно отразится на эффективности помощи, оказываемой пациентам».

Несмотря на то, что активизация в области НИОКР является жизненно необходимой, само по себе это не решит проблему.

Для борьбы с устойчивостью к антибиотикам также нужно совершенствовать средства профилактики инфекций и стремиться к рациональному использованию существующих антибиотиков при лечении болезней людей и животных, а также рациональному использованию новых антибиотиков, которые будут появляться в будущем.

• Acinetobacter baumannii, устойчивы к карбапенемам
• Pseudomonas aeruginosa, устойчивы к карбапенемам
• Enterobacteriaceae, устойчивы к карбапенемам, вырабатывают БЛРС

• Enterococcus faecium, устойчивы к ванкомицину
• Staphylococcus aureus, устойчивы к метициллину, умеренно чувствительны или устойчивы к ванкомицину
• Helicobacter pylori, устойчивы к кларитромицину
• Campylobacter spp., устойчивы к фторхинолонам
• Salmonellae, устойчивы к фторхинолонам
• Neisseria gonorrhoeae, устойчивы к цефалоспоринам, фторхинолонам

• Streptococcus pneumoniae, не чувствительны к пенициллину
• Haemophilus influenzae, устойчивы к ампициллину
• Shigella spp., устойчивы к фторхинолонам

В сша обнаружили супермикроб, устойчивый к антибиотикам. это страшно? (спойлер: да) — meduza

Просто:

У одной американки с циститом обнаружили бактерию кишечную палочку, устойчивую к нескольким антибиотикам, в том числе к колистину.

Сложнее:

У патогенного штамма бактерии Escherichia coli, выделенного от пациента, обнаружена множественная лекарственная устойчивость, включая устойчивость к колистину, опосредованную геном устойчивости mcr-1.

 Таким образом, обнаружен супермикроб, устойчивый ко всем антибиотикам, обычно используемым для лечения инфекций, вызванных Escherichia coli. Ген mcr-1 находится на плазмиде — небольшой молекуле ДНК, способной размножаться внутри бактериальной клетки и передаваться от одной бактерии другой.

Это означает, что плазмида с геном устойчивости к колистину сможет распространиться среди бактерий.

Просто:

Это такой популярный термин-страшилка для описания микробов, на которых не действуют сразу несколько антибиотиков, обычно используемых в клинической медицине. В науке супермикробы называются бактериями с «множественной лекарственной устойчивостью».

Сложнее:

Широкое применение антибиотиков приводит к отбору бактерий, несущих гены устойчивости к этим антибиотикам.

Гены, обеспечивающие устойчивость к различным, неродственным антибиотикам, с течением времени «объединяются» (тоже в результате отбора) на конъюгативных плазмидах — автономных генетических элементах (молекулах ДНК), способных существовать в клетках бактерий разных видов и даже родов.

За счет «горизонтального переноса» таких плазмид между различными бактериями множественная лекарственная устойчивость распространяется и становится повсеместной. Особенно часто встречаются супермикробы там, где антибиотики используются интенсивно, то есть в больницах.

Супермикробы с плазмидами, несущими гены устойчивости к десятку антибиотиков, в нормальных условиях не имеют никакого преимущества перед обычными бактериями без таких плазмид. Даже наоборот — ведь для поддержания плазмид требуется затрата ресурсов.

В госпитальных условиях, где концентрация антибиотиков высокая, бактерии с такими плазмидами получают преимущество и распространяются. С другой стороны, способность пациентов больниц сопротивляться инфекциям, как правило, снижена. Возникает парадоксальная ситуация: люди, проходящие лечение в стационарах, подвергают себя повышенному риску заболевания внутрибольничными инфекциями, которые сложно или невозможно вылечить.

Просто:

Колистин — один из антибиотиков «последнего ряда защиты», он (пока еще) действует на большинство сегодняшних супермикробов, но, к сожалению, приводит к ряду серьезных побочных эффектов.

Сложнее:

Колистин — один из самых старых антибиотиков. Он действует на клеточную стенку грамотрицательных бактерий (например, Acinetobacter baumannii и Klebsiella pneumoniae, ставших в последнее время серьезной проблемой). Подобно пенициллину, колистин поражает делящиеся клетки, которые синтезируют новую клеточную стенку.

В те времена, когда устойчивость к антибиотикам не была глобальной проблемой, колистин не использовался, так как он вызывает серьезные осложнения (в основном на почки). Именно этот недостаток стал его достоинством — поскольку колистин не использовали, устойчивые к нему бактерии не отбирались.

Сейчас — в условиях, когда ряд нозокомиальных инфекций оказывается устойчивым ко всем антибиотикам, — использование колистина оправданно, несмотря на побочные эффекты. 

Просто:

Если найденная бактерия, на которую не действует колистин, широко распространится (до этого подобные бактерии обнаруживались в Китае и Европе), лечить некоторые бактериальные инфекции будет практически нечем. Люди, подхватившие такую бактерию, будут страдать, некоторые могут умереть, и врачи не смогут им помочь. Сомнений, что такая бактерия станет повсеместной, нет. Это только вопрос времени.

Сложнее:

В отличие от большинства других антибиотиков, устойчивость к колистину до сих пор встречалась относительно редко, у 1–2% патогенных или условно-патогенных бактерий, изолированных от сельскохозяйственных животных или найденных в пище. Из-за этого врачи часто применяли колистин для лечения бактериальных инфекций, которые не поддавались лечению другими антибиотиками.

Обнаружение бактерий, несущих гены устойчивости к колистину, на плазмидах, способных к межвидовому переносу, означает, что широкое распространение лекарственной устойчивости к колистину — вопрос относительно недалекого будущего.

Устойчивость к колистину у теперешних супермикробов сделает лечение многих бактериальных инфекций значительно более трудной, а в ряде случаев и невозможной задачей.

Просто:

Да, это возможно. Чем больше мы используем известные антибиотики в медицине и сельском хозяйстве, тем чаще «возникают» (на самом деле отбираются — по механизму, описанному Дарвином) супермикробы. Новых антибиотиков мало, искать их сложно и дорого.

Сложнее:

Во-первых, население Земли стареет, все больше людей имеют пониженный иммунный статус. Во-вторых, патогенные бактерии приобрели высокую степень устойчивости к используемым антибиотикам, большинство из которых открыты в 1950–60-x годах.

Сочетание двух этих факторов делает весьма вероятным, что, несмотря на прорывы в современной медицине, развитие методов геномного анализа, персонализированной медицины и прочего, через несколько десятков лет люди в развитых странах будут массово умирать от «тривиальных» болезней — например, от острых кишечных инфекций или пневмоний, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.

Просто:

Можно, но это сложно. Принципиально есть два пути: стараться, чтобы супермикробы не появлялись (для этого надо контролировать прием антибиотиков и часто их менять), или искать новые антибиотики, которые бактерии еще «не знают» (для этого нужны деньги и, как это цинично ни звучит, рост смертности от заражения супермикробами в развитых странах).

Сложнее:

Устойчивость к антибиотикам будет возникать всегда: соответствующие гены предсуществуют у бактерий (в частности, у бактерий, которые производят антибиотики). Гены устойчивости распространяются на плазмидах по бактериальному сообществу вскоре после начала широкого применения «нового» антибиотика.

Единственный способ контролировать ситуацию — вести широкий, систематический поиск новых антибактериальных веществ, к которым устойчивости еще нет, и выбирать те из них, которые могут быть использованы в качестве лекарств. Способы поиска антибиотиков, использовавшиеся в прошлом веке, основывались на культивации бактерий-продуцентов в лабораторных условиях.

Они исчерпали себя, и найти новые антибиотики с использованием таких методов не удастся. 

При этом развитие геномики и биоинформатики бактериальных сообществ показало, что в условиях лаборатории культивируется менее одного процента бактерий. Современные методы позволяют исследовать гены некультивируемого и невидимого бактериального большинства.

Среди этих генов могут быть найдены и гены биосинтеза принципиально новых антибиотиков, которые будут действовать на сегодняшних супермикробов.

Если это действительно так, эра антибиотиков продолжится (вернее, возникновение тотальной лекарственной устойчивости будет отсрочено).  

Новости и исследования в медицине: новые технологии, методы лечения, профилактики и реабилитации

• 09 Ноября в 9:02 67Органические продукты уменьшают риск ракаАмериканские ученые утверждают, что здоровая пища, в особенности органические продукты, уменьшает риск рака и продлевает жизнь.Экология
• 07 Ноября в 23:55 107Ферментированные молочные продукты полезны для сердцаВрачи часто говорят, что кефир и другие ферментированные молочные продукты полезны для сердца и сосудов, и теперь финские ученые обосновали этот факт.Сердце и сосуды
• 07 Ноября в 10:44 126Что вреднее для здоровья: сидеть или курить?Под давлением социальных медиа и громких заголовков прессы мы неожиданно задаемся вопросом, что вреднее для нашего здоровья: сидеть или курить?Интересное
• 06 Ноября в 9:01 143Искусственный интеллект (ИИ) и ревматоидный артритЦифровые тренеры, чат-боты и другие достижения искусственного интеллекта при ревматоидном артрите могут лечить, консультировать и поддерживать больных.Ортопедия и ревматология
• 04 Ноября в 23:55 19141 важнейший нутриент для долголетияБольшинство жителей развитых стран получают мало витаминов и минералов с пищей, поэтому ученые предупредили о важности 41-го нутриента для долголетия.Питание и диеты
• 02 Ноября в 8:45 367Скрытые стероиды и стимуляторы найдены в диетических добавкахАмериканские эксперты обнаружили скрытые стероидные гормоны и стимуляторы в диетических добавках для наращивания мышц и сексуального здоровья.Питание и диеты
• 01 Ноября в 10:03 237Экологически чистые товары и натуральные продукты: польза для здоровья и будущего планетыЭкологически чистые вещи и органические продукты (эко-товары) набирают популярность в западных странах благодаря экономии и пользе для здоровья.Экология
• 31 Октября в 8:21 208Лекарственно-индуцированные поражения легких (ЛИПЛ): реальные цифрыРаспространенные препараты для лечения рака, болезней сердца и артрита могут вызывать лекарственно-индуцированные поражения легких (ЛИПЛ).Исследования
• 30 Октября в 8:00 226Врачи будут сканировать мозг с помощью чипаНепрерывный мониторинг некоторых процессов внутри головного мозга будет значительно проще с крошечным магнитно-резонансным имплантатом (чипом).Наука и технологии
• 30 Октября в 8:31 467Последствия воздержания от секса для женского организмаНет ничего смертельного даже в длительном воздержании от секса, но физические и психологические последствия для женского организма могут быть неприятными.Интересное
• 29 Октября в 7:42 164Кофе при розацеа: польза или вред?Новое исследование показало, что увеличение потребления кофе при розацеа полезно благодаря выраженным антиоксидантным и противовоспалительным эффектам.Исследования
• 26 Октября в 8:37 250Системные деконгестанты (средства от заложенности носа) детям: врачи противВедущие эксперты не рекомендуют системные деконгестанты (средства от заложенности носа) детям из-за незначительного терапевтического эффекта и потенциально серьезных побочных эффектов.Педиатрия

Биопечать вместо донорских органов

Проблема нехватки донорских органов для пересадки заставляет искать биомедицинские решения, не требующие использования донорского материала. Технологии регенеративной медицины на сегодняшний день считаются наиболее перспективными. К ним относят генную и клеточную терапию и инжиниринг тканей.

— Как вообще родилась идея «печати» органов?

— Идея биопринтинга пришла ко мне, когда я увидел, что отдельные кольцевые фрагменты сердца эмбриона цыплёнка могут сливаться в трубку. Стало ясно, что живые ткани можно «собирать» из отдельных клеток или их конгломератов.

Некоторые технологии, необходимые для биопечати, уже существовали. Это, например, технологии быстрого прототипирования и аддитивного мануфактуринга (индустрия с оборотом в 1 млрд долларов), биомедицинский вариант которых и есть биопечать органов — управляемая компьютером послойная роботизированная биофабрикация.

— Но в состав каждого органа входит несколько видов клеток. Значит, для его «печати» все они нужны. Как будет решаться эта проблема?

— В идеале должны быть включены все типы клеток, однако, например, в случае почки можно исключить нервные и гранулярные клетки, клетки лимфатической системы. Основные функции почки — фильтрация и реабсорбция — могут выполняться и без этих клеток. (Отмечу, что «напечатанную» почку мы предполагаем получить к 2030 году.)

— За счёт чего клетки удерживаются в виде сфероидов? Почему сфероиды при печати не остаются отдельными элементами, а сливаются? И приобретают ли эти слившиеся элементы свойства нормальных тканей?

— Клетки контактируют друг с другом внутри клеточных сфероидов через рецепторы клеточной адгезии (от лат.
adhaesio — прилипание).

Тканевые сфероиды сливаются так же, как, например, две капли масла в воде — под действием сил поверхностного натяжения, а также в результате клеточной перегруппировки и миграции.

Тканеспецифичные сфероиды при слиянии образуют ткане- и органоспецифичные структуры с «нормальной» морфологией.

— Можно ли с помощью сфероидов создавать единичные слои клеток, например однослойный эпителий?

— Для создания монослоёв из клеток тканевые сфероиды не нужны. При создании одного или несколько слоёв тканевых сфероидов образуются трёхмерные структуры, а не двухмерный монослой. Технология получения клеточных монослоёв была разработана Теруо Окано (Teruo Okano, Japan). В настоящий момент она общепризнана и уже имеет клинические приложения.

— Идея воспроизвести живой, работоспособный орган кажется абсолютно фантастической. С какими органами уже начали работать? Как предполагается решать проблему кровоснабжения и иннервации (снабжения органов и тканей нервами. — ред.)? Как консервируется орган в процессе создания и какой предположительно у него «срок годности»?

— Создание трёхмерных человеческих тканей и органов — это уже не фантастика, а реальность. Лоуренс Боннасар (Laurence Bonnasar, Корнеллский университет, США) сообщил о полученном методом биопринтинга ухе, а Энтони Атала (Anthony Atala, США) — о хряще и коже.

Действительно, развитие технологии биопечати более сложных органов во многом зависит от эффективного решения проблемы формирования в них сосудистой сетки (васкуляризации).

Для этого мы предполагаем использовать тканевые сфероиды с предварительно сформированной в них сосудистой сетью, так что орган будет печататься с заранее встроенной сосудистой системой. Успехи уже есть — в компании «Органово» (Organovo Inc.

, Сан-Диего, США) методом биопринтинга получены васкуляризированные трёхмерные микрофрагменты ткани печени из трёх типов клеток.

Иннервация «печатного» органа или ткани, конечно, желательна, но не обязательна, по крайней мере на первых этапах. Более того, теоретически возможна и постимплантационная реиннервация.

Напечатанные органы не консервируются. Их жизнеспособность поддерживается в специальном растворе в так называемом перфузионном биореакторе.

Что касается «срока годности» органа, то если говорить о периоде до пересадки его человеку, то это по крайней мере несколько дней. Если речь идёт о жизнеспособности уже имплантированного органа, то до конца жизни.

— Проводились ли эксперименты по пересадке «напечатанных» органов или тканей человеку?

— Насколько мне известно, человеку напечатанные органы пока не имплантировали. Подобные эксперименты проводили на животных, которым пересадили полученные методом 3D-биопечати кожу и хрящ.

— Ведутся ли разработки в области стоматологии? Работает ли кто-либо над воссозданием зуба целиком?

— В стоматологии в основном пока работают над трёхмерной печатью бесклеточных имплантов челюсти и зубов. Тканево-инженерными зубами занимаются в Японии, США и Бразилии.

Есть, конечно, определённый прогресс, особенно в Японии, но до клинических испытаний пока далеко.

Работ по биопечати живых зубов или челюстей я пока не видел, хотя биопечать трёхмерной костной ткани с использованием предварительно васкуляризированных тканевых сфероидов очень перспективна и вполне реальна.

— Недавно стало известно, что клетки в тканях упаковываются не хаотически, а в виде различных регулярных сетей, при этом только часть таких сетей входит в репертуар нормального развития.

Как при печати органов предполагается вести контроль состава и взаиморасположения клеток и исключать нежелательные варианты клеточной упаковки (в том числе те, которые ведут к злокачественному перерождению)?

— Я не располагаю прямыми данными, подтверждающими, что упаковка клеток каким-то образом влияет на канцерогенность или определяет её. Скорее, мы имеем дело с обратной зависимостью: именно начальные свойства клеток определяют их потенциальную канцерогенность и способ упаковки.

На уровне тканевых сфероидов упаковка клеток реализуется за счёт способности тканей к самосборке и клеточной самосортировке (в соответствии с гипотезой дифференциальной адгезии Малькольма—Штайнберга).

На уровне надтканевых и органных структур упаковку осуществляет робот (биопринтер) на основе специально разработанной компьютерной программы. Онкобезопасность определяется правильным подбором и тестированием клеток на их онкогенность.

Состав и взаиморасположение клеток в напечатанной трёхмерной тканевой или надтканевой структуре будет сначала контролироваться на фиксированных тканях различными морфологическими методами исследования, а затем преимущественно неинвазивными методами, чтобы не разрушать напечатанные живые структуры.

— Не будет ли проблем несовместимости при пересадке напечатанных 3D-тканей?

— При использовании аутологичных клеток, то есть клеток, полученных от пациента, как это планируется, согласно классической иммунологии, проблем с несовместимостью быть не должно.

— Откуда предполагается брать специализированные клетки для биопечати?

— В настоящий момент мы работаем с человеческими аутологичными стволовыми клетками из жировой ткани.

Компания «Ситори Терапьютикс» (Cytory Therapeutics, Сан-Диего, США) разработала аппарат «Celution», позволяющий автоматически выделять стволовые клетки жировой ткани, полученной при липосакции, и сейчас эта технология проходит клинические испытания, в том числе и в России.

Однако возможно использование и других типов стволовых клеток, в частности генетически модифицированных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток*. Но получить разрешение на клиническое использование генетически модифицированных клеток значительно труднее.

— Если в картридж закладываются стволовые клетки, то на каком этапе биопечати происходит формирование специализированных клеток (дифференцировка)? Есть ли проблемы с делением (пролиферацией) клеток напечатанного органа?

— Клеточная и тканевая дифференцировка стволовых клеток может проводиться на изолированных клеточных сфероидах до процесса биопечати. Мы не выращиваем органы, мы собираем их, как конструктор, из достаточного количества клеток и клеточных сфероидов, пролифелированных перед процессом биопечати. Поэтому размножение клеток делением после биопечати не требуется.

— Что предусмотрено для решения проблемы антибактериальной защиты клеток, из которых строится орган?

— Существуют понятия «асептики» и «антисептики». Любую возможность инфекции всегда можно предотвратить с помощью стерилизации. Стерилизация картриджа биопринтера и использование одноразовых картриджей не проблема.

— В настоящее время существует достаточно много различных научных групп, занимающихся биоинженерным восстановлением органов и тканей, и каждая из таких групп утверждает, что именно её технология наиболее эффективна. Какие критерии оценки эффективности того или иного метода вы могли бы предложить?

— Эффективность метода определяется тремя критериями. Первый — орган должен работать, то есть по крайней мере это должны показать испытания на животных. Второй критерий, который становится всё более и более важным, — цена. И третий — безопасность.

С биологической точки зрения мощный конкурент метода 3D-биопечати — технология пересадки органов, выращенных из собственных стволовых клеток человека на «обесклеченном» донорском каркасе, который в организме человека постепенно биодеградирует.

После пионерских работ в этой области профессора Паоло Маккиарини вышли четыре мощные статьи, в которых описаны выполненные по этой методике пересадки сердца, лёгкого, печени и почки. Но для такой технологии нужны доноры — это самый главный её недостаток.

— Какие, на ваш взгляд, «овраги» могут встретиться на пути технологии биопечати? Не окажутся ли они настолько непроходимыми, что развитие метода остановится? В истории медицины такие примеры есть.

— Трудности, препятствия и альтернативные подходы есть в любой деятельности, однако так называемых непреодолимых технологических барьеров в биопринтинге я пока не вижу. Всё упирается, скорее, в отсутствие адекватного уровня финансирования и создание мультидисциплинарной команды биоинженеров.

С моей точки зрения, у биопринтинга большое будущее. Рано или поздно человеческие органы научатся печатать — это логика развития науки и технологий. Можно ли делать человеческие органы другими методами? Да, теоретически можно. Но обычно выигрывает технология, которую можно легко автоматизировать и роботизировать.

А это как раз наиболее важные характеристики технологии 3D-биопечати.

— Приведёт ли развитие регенеративной медицины к прекращению нелегальной массовой торговли органами? И, как вы думаете, будут ли финансировать подобные исследования страны, не заинтересованные в прекращении такой торговли?

— Нет стран, заинтересованных в нелегальной торговле органами. По крайней мере, на официальном уровне. В любом случае, если нет рынка, то есть спроса, нет и торговли.

Биопечать позволит раз и навсегда решить одну из важнейших проблем клинической медицины — нехватку человеческих органов для трансплантации.

Поэтому технология 3D-биопечати должна рано или поздно привести к прекращению торговли органами, поскольку спрос на них просто исчезнет.

— Можно ли использовать метод трёхмерной биопечати для омоложения?

— Теоретически напечатанные органы будут продлевать жизнь пациентов и, если хотите, «омолаживать» их, но только на уровне ткани или органа, а не организма в целом. Совместно с бразильскими учёными и инженерами мы сейчас работаем над созданием прототипа роботизированного метода биофабрикации зачатков волос с последующей биопечатью волос прямо на голове человека.

— Когда 3D-принтеры подешевеют настолько, что любая больница сможет их закупать и использовать в повседневной работе?

— Точный неспекулятивный ответ дать, конечно, затруднительно. Во-первых, это будет зависеть от уровня финансирования исследований и разработок, конкурентоспособности технологии и размера потенциального рынка.

Во-вторых, история тканевой инженерии показывает, что путь от идеи (статьи или патента) до продукта занимает 15—20 лет и более. Наконец, — это уже твёрдо установленный факт — цена на любой продукт высоких технологий со временем неизбежно падает и порою — в тысячи раз.

Например, персональные настольные 3D-принтеры уже можно приобрести за пару тысяч долларов США.

Однако разработчики должны компенсировать свои затраты на исследования и получение разрешения на клиническое использование технологии.

Так что изначально высокие цены на биомедицинские трёхмерные принтеры объяснимы.

Общество может снизить цены на биопринтеры либо за счёт государственных субсидий на их разработку или покупку, либо за счёт снижения издержек на получение официального разрешения на их практическое применение.

Детальное описание иллюстрации

Похожие записи:

Опрыскивание помидоров: для лечения, профилактики заболеваний, от вредителей, внекорневые подкормки, советы

Зеленое мыло: описание, состав, применение для уничтожения вредителей, лечения заболеваний растений, обработка комнатных культур, отзывы

Использование термометра и турмощупа для духовки